Từ những thử nghiệm đầu tiên của William Bradley Coley sử dụng hệ miễn dịch để điều trị ung thư xương từ những năm 1891. Đến nay, liệu pháp miễn dịch đã có những bước tiến nhảy vọt và ngày càng có nhiều ứng dụng trong thực hành lâm sàng điều trị ung thư, dần trở thành mô thức điều trị thứ tư bên cạnh các phương pháp truyền thống phẫu thuật, hóa trị, xạ trị.
Liệu pháp miễn dịch là phương pháp tác động trực tiếp lên hệ miễn dịch của cơ thể giúp hệ miễn dịch tự nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư. Có nhiều loại liệu pháp miễn dịch được áp dụng trong điều trị ung thư có thể kể tên như: Ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, ghép tế bào T, kháng thể đơn dòng, vắc-xin. Trong đó, ức chế điểm kiểm soát miễn dịch hiện nay đang trở thành hướng tiếp cận có nhiều đột phá ở các thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng trong điều trị ung thư.
Sơ lược về hệ miễn dịch của cơ thể, có hai loại miễn dịch là miễn dịch dịch thể từ tế bào B và miễn dịch tế bào với vai trò chủ chốt do tế bào T đảm nhiệm. Tế bào T sẽ được thông báo có sự hiện diện của các tác nhân lạ, đến nhận diện và kích hoạt các phản ứng để tiêu diệt tế bào lạ này. Để làm được điều này, trên tế bào T cũng như tế bào u sẽ hiện diện các phân tử kiểm soát miễn dịch. Sự tương tác giữa các phân tử kiểm soát miễn dịch với nhau hoặc sẽ kích hoạt quá trình đáp ứng miễn dịch hoặc cũng sẽ ức chế quá trình này như một cách bảo vệ cơ thể khỏi các bệnh lý tự miễn khi tế bào T hoạt động quá mức.
Một số phân tử kiểm soát miễn dịch có tác dụng ức chế đáp ứng của tế bào T như:
- Kháng nguyên độc tế bào lympho T (Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4): CTLA-4
- Protein chết tế bào theo lập trình 1 (Programmed cell death protein 1): PD-1
- Gen hoạt hóa tế bào lympho (Lymphcyte – activation gene 3): LAG-3
Với lý lẽ khoa học rằng tế bào u có thể trình diện các phân tử kiểm soát miễn dịch tương hợp với các phân tử trên tế bào T và sự liên kết giữa các phân tử này với nhau như PD-1 (trên tế bào T)/PD-L1 (trên tế bào u) và CTLA-4/B7 làm ức chế phản ứng tiêu diệt tế bào ung thư của tế bào T. Các nhà khoa học đã tạo ra liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nhằm ngăn chặn sự kết hợp giữa các phân tử kiểm soát miễn dịch với nhau, từ đó tế bào T được giải phóng và thực hiện chức năng tiêu diệt tế bào u của mình.
Phương pháp này thực sự là một hình mẫu mới trong điều trị ung thư. Khi mà thay vì thiết kế một liệu pháp tác động trực tiếp đến tế bào ung thư thì đích đến lại chính là làm suy yếu đi hàng rào miễn dịch của chính tế bào u và đồng thời giải phóng tế bào T của cơ thể để chúng có thể hoạt động chống lại tế bào u. Nguyên tắc hoạt động này hoàn toàn ngược lại với cơ chế của thuốc hóa trị truyền thống và liệu pháp nhắm trúng đích. Cả hai phương pháp trên đều tấn công trực tiếp đến tế bào u, trong khi phương pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nhắm đến sự bất hoạt tế bào T từ tế bào u, từ đó tăng cường hoạt động của tế bào miễn dịch và cho phép các phản ứng gây độc tế bào của tế bào miễn dịch lên tế bào u được diễn ra. Và người ta còn nhận thấy rằng một khi bệnh nhân có đáp ứng với thuốc miễn dịch thì thời gian đáp ứng của bệnh cũng kéo dài hơn khi so với thuốc hóa trị hay thuốc nhắm trúng đích. Cũng bởi vì không tác động trực tiếp lên tế bào như thuốc hóa trị nên thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch cũng không có các tác dụng phụ thường thấy ở bệnh nhân hóa trị như: rụng tóc, tiêu chảy, buồn nôn, giảm các dòng tế bào máu, suy giảm chức năng buồng trứng… giúp người bệnh có thể sinh hoạt, làm việc bình thường trong thời gian sử dụng thuốc. Tuy nhiên, thuốc miễn dịch có thể hoạt hóa quá trình tự miễn và các phản ứng viêm trong cơ thể, gây ra một số tác dụng phụ như viêm da, viêm phổi, viêm gan, suy giáp…
Từ nguyên tắc hoạt động được nêu ở trên, đã có một số thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch ra đời, trải qua các thử nghiệm tiền lâm sàng, lâm sàng, chứng minh được lợi ích và được sự chấp thuận sử dụng rộng rãi cho bệnh nhân ung thư từ Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA – Food and Drug Administration) như:
- Pembrolizumab và Nivolumumab (kháng PD-1): ung thư phổi, ung thư da hắc tố (melanôm), ung thư thận, ung thư đầu cổ…
- Atezolizumab (kháng PD-L1): ung thư phổi, gan…
- Ipilimumab (kháng CTLA-4): ung thư da hắc tố.
Để đạt được sự chấp thuận của FDA trong thực hành lâm sàng, hàng loạt các nghiên cứu pha III trên số lượng lớn bệnh nhân đã được thực hiện để chứng minh hiệu quả của các thuốc kể trên.
Đầu tiên phải kể đến ung thư phổi không tế bào nhỏ. Đây là một trong những loại ung thư có tần suất mắc bệnh và tỷ lệ tử vong cao. Trước kỷ nguyên miễn dịch, điều trị nền tảng cho ung thư phổi không tế bào nhỏ là hóa trị bộ đôi dựa trên Platinum, tuy nhiên hiệu quả không được mấy khả quan. Từ khi liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch ra đời, các thuốc như Pembrolizumab, Nivolumumab, Atezolizumab, Durvalumab lần lượt được nghiên cứu so sánh với hóa trị từ giai đoạn di căn xa bước 1 hay các bước sau cho đến điều trị hỗ trợ ở giai đoạn sớm và đều chứng minh được hiệu quả. Ví dụ như Pembrolizumab, ở những bệnh nhân mắc ung thư phổi loại biểu mô tuyến giai đoạn tiến xa, khi kết hợp với hóa trị bộ đôi Platinum-Pemetrexed giúp tăng tỷ lệ sống thêm sau 12 tháng từ 49.4% lên 69.2% và tỷ lệ đáp ứng từ 18.9% lên 47.6%. Còn ở những bệnh nhân ung thư phổi loại biểu mô vảy (gai), kết hợp thêm Pembrolizumab với hóa trị Platinum-Paclitaxel giúp tăng trung vị thời gian sống thêm 4.6 tháng (11.3 lên 15.9 tháng).
Còn đối với ung thư hắc tố - loại ung thư có độ ác tính cao, kháng với hóa trị. Lần đầu tiên Ipilimumab được chứng minh giúp kéo dài thời gian sống cũng như làm tăng tỷ lệ sống sau 10 năm lên gấp đôi so với điều trị truyền thống. Không những vậy, nhóm thuốc tác động lên PD-1 ra đời sau đó là Pembrolizumab và Nivolumumab không những cho thấy hiệu quả vượt trội hơn Ipilimumab trong điều trị ung thư hắc tố mà tỷ lệ tác dụng phụ cũng ít hơn. Điều này được thể hiện qua nghiên cứu KEYNOTE-006, so sánh giữa Pembrolizumab và Ipilimumab, nhóm bệnh nhân được điều trị với Pembrolizumab có thời gian sống toàn bộ tại thời điểm 2 năm và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ lần lượt là 55% và 36%, trong khi đó ở nhóm điều trị với Ipilimumab, tỷ lệ này chỉ đạt 43% và 13%. Nivolumumab cũng cho kết quả tương tự với nghiên cứu CheckMate 067.
Ngoài ra, các bệnh lý ung thư khác như ung thư thận, ung thư bàng quang, ung thư gan, ung thư đầu cổ… cũng được nghiên cứu và cho thấy vai trò của liệu pháp miễn dịch.
Tuy hiệu quả của các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch mang lại là rõ ràng, nhưng qua nghiên cứu, các nhà khoa học nhận thấy không phải tất cả các bệnh nhân đều đáp ứng với thuốc miễn dịch. Từ đây, các dấu ấn sinh học để dự đoán đáp ứng với liệu pháp miễn dịch được nghiên cứu và phát triển. Hiện nay, dấu ấn sinh học được sử dụng nhiều nhất trong thực hành lâm sàng là chỉ số PD-L1 trên tế bào u và tế bào miễn dịch bị xâm nhiễm. Chỉ số này được xác định bằng hóa mô miễn dịch trên mẫu mô u. Mỗi loại ung thư sẽ có ngưỡng PD-L1 riêng biệt, giúp quyết định việc sử dụng liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trên từng bệnh nhân. Ngoài ra cũng có một số chỉ dấu sinh học khác đang được nghiên cứu như TMB (tumor mutation burden) hay nồng độ LDH huyết thanh, tuy nhiên các chỉ dấu này chưa được công nhận để áp dụng rộng rãi.
Cách đây gần 50 năm, Lloyd John Old – một nhà nghiên cứu tiên phong về miễn dịch ung thư nổi tiếng người Mỹ đã dự đoán rằng liệu pháp miễn dịch sẽ dần trở thành phương pháp điều trị chính thứ tư bên cạnh phẫu thuật, hóa trị và xạ trị. Cho đến ngày nay, với hàng loạt các thuốc miễn dịch được ra đời và ngày càng chứng minh được hiệu quả của chúng trong điều trị ung thư đã có thể phần nào củng cố lời tiên đoán của Lloyd John Old. Hy vọng trong tương lai không xa, những bệnh nhân ung thư sẽ được tiếp cận với các tiến bộ điều trị hơn nữa, để ung thư sẽ không còn là căn bệnh “nan y” không thuốc chữa.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Dobosz, P., & Dzieciątkowski, T. (2019). The intriguing history of cancer immunotherapy. Frontiers in Immunology, 10, 2965.
2. Havel, J. J., Chowell, D., & Chan, T. A. (2019). The evolving landscape of biomarkers for checkpoint inhibitor immunotherapy. Nature Reviews Cancer, 19(3), 133-150.
3. Barrueto, L., Caminero, F., Cash, L., Makris, C., Lamichhane, P., & Deshmukh, R. R. (2020). Resistance to checkpoint inhibition in cancer immunotherapy. Translational Oncology, 13(3), 100738.
4. ESMO Handbook of Immuno-Oncology 2018
Bác sĩ Chuyên khoa I Nguyễn Huỳnh Hà Thu
Bệnh viện FV