1. Mở đầu

Lịch sử của bệnh ung thư có thể xem đã  bắt đầu vào 3000 năm trước Công nguyên, khi lần đầu tiên ghi nhận các khối u loét tại vú ở Ai Cập. Xuyên suốt chiều dài lịch sử, nền y học của nhân loại đã không ngừng tìm tòi nghiên cứu để chẩn đoán nhiều loại bệnh ung thư , và song song đó, các liệu pháp để điều trị chúng. Quá trình đó có thể được so sánh với một cuộc chiến không có hồi kết, mà chiến thắng, thông thường, không đứng về phía chúng ta, đặc biệt đối với những bệnh ung thư khi bước vào giai đoạn di căn, thời điểm mà phẫu thuật thì được xem như quá chỉ định, xạ trị thì không tác dụng và hóa trị chỉ mang tính chất tạm thời.

Đến cuối thế kỷ 19 – đầu thế kỷ 20, kiến thức về sinh học phân tử được phát triển mạnh mẽ và bắt đầu có những thành tựu chứng minh vai trò của liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư. Và mãi cho tới năm 2005, khi FDA, Cơ Quan Quản lý Thuốc và Thực phẩm Hoa Kỳ , công nhận tính hiệu quả của liệu pháp điều trị miễn dịch trong ung thư, chúng ta mới được trang bị thêm một loại vũ khí lợi hại trong cuộc chiến này.

Có thể nói, liệu pháp điều trị miễn dịch trong ung thư mở ra một thái cực mới trong điều trị ung thư. Về lý thuyết, liệu pháp này có thể điều trị tất cả các loại bệnh ung thư mà không phụ thuộc vào hệ cơ quan, nó chỉ phụ thuộc vào sự hiện diện và ảnh hưởng của hệ miễn dịch lên cơ quan đó, dẫn đến một tỷ lệ sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ cao hơn hẳn liệu pháp điều trị hóa trị tiêu chuẩn.

Tuy nhiên,  hiệu quả của liệu pháp này chỉ giới hạn ở một số lượng nhỏ bệnh nhân, những người có thể đáp ứng được các điều kiện về chỉ điểm sinh học (dấu ấn sinh học).

Bài viết dưới đây sẽ cung cấp một cái nhìn tổng quát, các khái niệm cơ bản nhằm cung cấp những thông tin cần thiết và cập nhật cho mọi người, đặc biệt là các bệnh nhân ung thư, về liệu pháp điều trị miễn dịch trong ung thư và các chỉ điểm sinh học như là điều kiện cần và đủ khi áp dụng liệu pháp này.

2. Liệu pháp điều trị miễn dịch trong ung thư, những khái niệm cơ bản.

Một cách tổng quát, liệu pháp điều trị miễn dịch trong ung thư là liệu pháp sử dụng hệ thống miễn dịch của chính cơ thể để ức chế, loại trừ và tiêu diệt tế bào ung thư, thông qua các loại thuốc truyền để kích hoạt quá trình miễn dịch này.

Cần nhắc lại khái niệm về Hệ miễn dịch như sau: đó là một hệ thống rất phức tạp, trong đó các thành phần tham gia chính là các tế bào Lympho, ở đây chúng ta sẽ quan tâm rất nhiều tới tế bào Lympho T – có vai trò lính gác của hệ miễn dịch, các protein, mô và cơ quan. Nhiệm vụ của hệ thống này là để bảo vệ con người chống lại tất cả các tác nhân được cho là lạ đối với cơ thể . Quá trình loại bỏ những yếu tố gây bệnh cho cơ thể con người thông qua các phản ứng dây chuyền và có liên hệ rất chặt chẽ với nhau được gọi là phản ứng miễn dịch.

Còn về tế bào ung thư là những tế bào bị đột biến, chúng phân chia không ngừng, phát triển vượt ngoài tầm kiểm soát của cơ thể  và tạo thành khối u đặc tràn ngập các tế bào bất thường. Sự phân chia tế bào là một quá trình bình thường giúp  cơ thể tăng trưởng và thay thế các tế bào lão hóa. Khi nhu cầu có thêm tế bào con tăng hoặc giảm, tự cơ thể sẽ phát ra những tín hiệu “đủ - dừng” hoặc “thiếu - tăng thêm” để báo hiệu, nhưng các tế bào ung thư đã tự bản thân chúng phát ra tín hiệu “thiếu - tăng thêm”. Quá trình phát tán tế bào u từ bộ phận này sang bộ phận khác được gọi là di căn.

Trong trạng thái bình thường, khi tế bào ung thư xuất hiện, hệ miễn dịch của cơ thể sẽ phát hiện và kích hoạt các phản ứng miễn dịch nhằm tiêu diệt tế bào ung thư. Tuy nhiên, các tế bào ung thư lại có cách để tránh bị hệ miễn dịch tiêu diệt bằng cách đánh lừa hệ miễn dịch. Ví dụ, tế bào ung thư có thể:

• Có những thay đổi về gen khiến hệ thống miễn dịch ít nhìn thấy chúng.
• Có các protein trên bề mặt làm vô hiệu hóa các tế bào miễn dịch.
• Thay đổi các tế bào bình thường xung quanh khối u để cản trở hệ thống miễn dịch phát hiện các tế bào ung thư.

Liệu pháp điều trị miễn dịch trong ung thư sẽ giúp  hệ miễn dịch không bị đánh lừa bởi tế bào ung thư và thực hiện đúng nhiệm vụ của nó. Mục tiêu là tái khởi động lại hệ miễn dịch đã bị bất hoạt (bị đánh lừa) của bệnh nhân nhờ đó khởi phát lại sự tấn công của hệ miễn dịch lên tế bào ung thư, lý tưởng nhất là loại trừ sạch các tế bào ung thư.

Như vậy, cụ thể là liệu pháp điều trị miễn dịch trong ung thư làm điều đó như thế nào? Có nhiều loại cơ chế hoạt động của liệu pháp miễn dịch trong ung thư, bao gồm:

• Kháng thể đơn dòng,
• Ức chế điểm kiểm soát miễn dịch., PD-L1, CTLA-4
• Cytokines (chất điều biến miễn dịch)
• Vaccine ung thư
• Liệu pháp virus tiêu diệt khối u
• Liệu pháp tế bào T
• Liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu

Trong đó, cơ chế ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, cho đến hiện nay, đã chứng minh sự hiệu quả trong điều trị thông qua các nghiên cứu lâm sàng.

Cơ chế này hoạt động dựa trên các thành phần sau:

• Tế bào trình diện kháng nguyên (APC-Antigen Presenting Cells): là tế bào chứa kháng nguyên của tế bào u, đóng vai trò là vật lạ đối với hệ miễn dịch. Trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên là phối tử PD-L1 và PD-L2.
• Tế bào lympho T: binh lính của hệ miễn dịch, đóng vai trò bắt giữ và tiêu diệt tế bào lạ, bao gồm tế bào ung thư. Trên bề mặt tế bào lympho T là thụ thể PD1.

Khi tế bào ung thư mang phối tử PD-L1 của nó kết hợp với  thụ thể PD1 trên bề mặt tế bào lympho T, nó sẽ trốn thoát sự kiểm soát của hệ miễn dịch và không bị tiêu diệt.

Liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch sẽ ngăn chặn quá trình kết hợp này, giúp hệ miễn dịch nhận diện được tế bào lạ (trong trường hợp này là tế bào u) và kích hoạt các phản ứng miễn dịch tiêu diệt tế bào u. Cần nói thêm là, có rất nhiều điểm kiểm soát miễn dịch, tuy nhiên, người ta nhận thấy nhiều loại ung thư khác nhau lại đáp ứng cùng một điểm kiểm soát miễn dịch là PD-L1.

Thế nhưng, trong số các khối u đặc khác nhau, hiệu quả của liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch chỉ giới hạn ở một số lượng nhỏ bệnh nhân, vì vậy việc xác định chỉ điểm sinh học dương tính hoặc âm tính đối với liệu pháp này trở thành một nhu cầu cấp thiết.

Các chỉ điểm sinh học được đơn vị FDA công nhận cho đến hiện nay:

• Phối tử PD-L1: xác định bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch, sẽ được biểu hiện theo %, tùy theo loại ung thư mà số phần trăm có giá trị tiên đoán dương (có đáp ứng với điều trị miễn dịch trong ung thư) trên lâm sàng khác nhau, thường phải kết hợp với chỉ số TPS (= tumor proportion score: điểm tỷ lệ u, nghĩa là phần trăm khối u tồn tại bán/toàn phần trên màng tế bào)
• Những loại ung thư có biểu hiện MSI-H(= MicroSatellite instability-High) hay tương đương dMMR( deficient mismatch repair): cũng xác định bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch. Trong quá trình nhân đôi ADN, sẽ có những lỗi xảy ra trong quá trình sao chép. Những lỗi này sẽ được khắc phục bằng một gen chuyên đi sửa chữa. Khi cơ thể khiếm khuyết gen này sẽ gây ra đột biến, được xem là tế bào lạ đối với cơ thể, làm kích hoạt hệ miễn dịch tiêu diệt tế bào lạ. MSI-H là dấu chỉ điểm đầu tiên trong lịch sử được FDA công nhận trong khái niệm điều trị không đặc hiệu ung thư, mặc dù chỉ hiện diện ở khoảng 5% bệnh nhân.
• Tải trọng đột biến u cao (TMB-H= tumor mutation burden- high): cũng xác định bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch. Là số lượng gen đột biến trong tế bào ung thư, biểu hiện bằng %. Tuy nhiên, chỉ điểm này không được dùng như là chỉ điểm sinh học độc lập để tiên đoán đáp ứng điều trị mà phải kết hợp với những chỉ điểm khác.

Tế bào lympho T xâm nhập u (TILs) tỉ lệ thuận với mức độ dương tính của PD-L1. Chưa được dùng rộng rãi trong thực tế điều trị.

3. Kết luận

Lựa chọn đối tượng có khả năng hưởng lợi từ điều trị miễn dịch trong ung thư, điều kiện tiên quyết là phải đảm bảo hệ miễn dịch của bệnh nhân còn hoạt động tốt, nghĩa là không trong tình trạng suy giảm miễn dịch.

Thứ nữa, cần phải xét đến tình trạng khối u: cơ quan , giai đoạn, và các tiêu chuẩn về chỉ điểm sinh học tương ứng. (ứng dụng trên lâm sàng: PD-L1, MSI-H, TPS)

Hiện nay, điều trị miễn dịch được xếp vào liệu pháp điều trị không phụ thuộc cơ quan mang bướu, chỉ cần có dấu hiệu dương tính với chất chỉ điểm sinh học, như MSI-H đã nói ở trên.

4. Tóm tắt

Trong hai thập kỷ gần đây, liệu pháp miễn dịch đã trở thành một hy vọng điều trị cho nhiều bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến xa. Không giống như xạ trị và hóa trị , liệu pháp miễn dịch không nhắm vào chính bệnh ung thư. Thay vào đó, nó cho phép hệ thống miễn dịch của chính bệnh nhân tấn công tế bào ung thư. Trong hầu hết các trường hợp, phương pháp điều trị dựa trên miễn dịch kích thích tế bào T, một thành phần chính của  quy trình kiểm soát miễn dịch, chống lại ung thư.

Các loại thuốc điều trị miễn dịch được gọi là chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch thực hiện điều này bằng cách chặn các  phối tử sống trên bề mặt tế bào T và hoạt động như "phanh" để ngăn tế bào T vô tình tấn công các tế bào khỏe mạnh. Hiện nay, liệu pháp điều trị miễn dịch trong ung thư trở thành phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho một danh sách ngày càng tăng các bệnh ung thư, các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch được chứng minh là hiệu quả để điều trị một số loại ung thư, bao gồm ung thư hắc tố , ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ , ung thư bàng quang , ung thư thận , ung thư dạ dày , ung thư gan , ung thư đầu và cổ , và ung thư hạch .

Tính hiệu quả của liệu pháp điều trị miễn dịch trong ung thư thể hiện ở tỷ lệ sống còn và thời gian sống của bệnh nhân được kéo dài đáng kể, đặc biệt là các bệnh nhân của giai đoạn tiến xa. Liệu pháp này thật sự mở ra một cánh cửa mới cho họ, mang đến  hy vọng trong những thời điểm khó khăn nhất.

Tuy nhiên, thật không may là, các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, cơ chế hoạt động chính của liệu pháp điều trị miễn dịch trong ung thư, chưa hoạt động với tất cả các bệnh nhân ung thư..

Nguyên nhân chính của việc này đến từ sự phức tạp và đa dạng của các điểm kiểm soát miễn dịch của các tế bào. Chúng ta chỉ đang có một sự hiểu biết rất hạn chế về lĩnh vực này. Tuy vậy, chỉ là vấn đề về thời gian trước khi nền y học hiện đại có thể hoàn toàn làm chủ được những kiến thức trong liệu pháp điều trị miễn dịch trong ung thư.

Như vậy, đối với bác sỹ ung thư và nhân viên y tế, việc xác định đối tượng và khả năng áp dụng liệu pháp điều trị miễn dịch trong ung thư là kết quả của một quá trình cân nhắc rất nhiều yếu tố, mang tính đặc thù cao đối với từng trường hợp cụ thể - điều trị theo cá thể hóa.

Còn đối với bệnh nhân, để biết điều trị miễn dịch có hiệu quả đối với bệnh ung thư  của mình không, đừng do dự tham vấn ý kiến của bác sỹ điều trị của mình. Vì hơn ai hết, các bệnh nhân ung thư xứng đáng có một cơ hội, dù mong manh đến đâu, được trang bị thêm một vũ khí mới và hiệu quả trong cuộc chiến chống ung thư.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. https://www.hindawi.com/journals/bmri/2019/9056417/
2. ESMO HANDBOOK OF IMMUNO-ONCOLOGY, edited by John A.G Haanen – Rafaele Califano Iwona Lugowska, Marina Chiara Garassino
3. https://immuno-oncologynews.com/immuno-oncology/

 

4. https://www.cancer.net/navigating-cancer-care/videos/treatments-tests-and-procedures/immunotherapy-introduction
5. https://www.frontiersin.org/journals/immunology

ThS. BS Phạm Hồng Minh