Điều trị miễn dịch là liệu pháp điều trị bằng cách kích thích hệ miễn dịch nhằm tiêu diệt tế bào ung thư. Điều trị miễn dịch có thể ảnh hưởng đến bất kỳ mô cơ quan nào trong cơ thể, tuy nhiên thường gặp nhất là trên da, đại tràng, phổi, gan và các tuyến nội tiết. Các tác dụng phụ có thể xảy ra từ mức độ nhẹ cho tới mức độ nặng - đe dọa tính mạng. Tác dụng phụ được phân làm 4 độ: độ 1: nhẹ; độ 2: trung bình; độ 3: nghiêm trọng; độ 4: rất nghiêm trọng.

Phần lớn các tác dụng phụ xảy ra ở mức độ nhẹ hoặc trung bình và thường hồi phục nếu được phát hiện sớm và điều trị một cách thích hợp, thường diễn ra sau vài tuần hoặc vài tháng kể từ khi bắt đầu điều trị, tuy nhiên, có thể xuất hiện ở bất cứ thời điểm nào trong quá trình điều trị: như xuất hiện sớm ngay sau ngày truyền đầu tiên hoặc thậm chí 1 năm sau khi đã kết thúc quá trình điều trị. Do đó điều quan trọng là bạn cần thông báo cho bác sĩ nếu có triệu chứng nào mới xuất hiện, hay triệu chứng cũ đã có nhưng nặng nên hoặc bất cứ triệu chứng bất thườngkhiến bạn cảm thấy lo lắng. Bạn sẽ được theo dõi sát nhằm phát hiện sớm các tác dụng phụ và đánh giá hiệu quả của điều trị. Theo dõi điều trị bao gồm xét nghiệm máu, thăm khám lâm sàng và các xét nghiệm khác liên quan đến các triệu chứng nghi ngờ trước mỗi chu kỳ điều trị hoặc tại bất kỳ thời điểm nào khi có các dấu hiệu bất thường.

Xử trí do tác dụng phụ do điều trị miễn dịch được phân loại một cách cơ bản như sau:

• Độ 1 và độ 2: điều trị triệu chứng và không cần thiết phải ngừng hay trì hoãn điều trị miễn dịch
• Độc tính độ 2 xảy ra kéo dài: cần phải trì hoãn điều trị cho đến khi hồi phục
• Độc tính độ 3 và độ 4: cần dừng điều trị và theo dõi nghiêm ngặt của bác sĩ chuyên khoa

Corticosteroid là thuốc thường được sử dụng khi xảy ra các tác dụng phụ do điều trị miễn dịch ở mức độ nặng. Các tác dụng phụ thường gặp do sử dụng corticosteroid là thèm ăn, tăng cân, giữ nước và tăng huyết áp. Việc dừng điều trị corticosteroid một cách đột ngột có thể xuất hiện các triệu chứng như mệt mỏi, buồn nôn, mất ngủ, vã mồ hôi. Do đó khi điều trị với corticosteroid cần giảm liều từ từ và dưới sự hướng dẫn của bác sỹ.

Sau khi phục hồi khỏi các tác dụng phụ việc quyết định có nên điều trị tiếp với thuốc miễn dịch hay không phụ thuộc vào mức độ hoạt động của bệnh, mức độ đáp ứng của bệnh với điều trị và nguy cơ xuất hiện các tác dụng phụ do việc điều trị miễn dịch.

1. Độc tính trên da

Là độc tính thường gặp nhất, thường sau điều trị vài tuần và phần lớn ở mức độ nhẹ. Độc tính trên da có thể dưới dạng nổi ban phẳng hay sẩn cục, ngứa, nổi bọng nước trên da. Bạn cần chú ý xem có bao nhiêu vùng da trên cơ thể có dấu hiệu trên, nổi ban có đi kèm ngứa, bỏng rát hay căng da không, bọng nước có gây đau hay không, ban và bọng nước có ảnh hưởng đến hoạt động hàng ngày không. Nếu ban hoặc bọng nước chiếm dưới 30% diện tích da, có thể điều trị bằng kem bôi có chứa corticoid và cân nhắc trì hoãn điều trị. Nếu diện tích vùng da tổn thương trên 30%, bạn cần ngưng điều trị miễn dịch, bắt đầu sử dụng thuốc corticosteroid đường uống hoặc đường truyền và giám sát của bác sĩ chuyên khoa da liễu.

Một độc tính khác có thể gặp là ngứa, bạn cần thông báo cho bác sĩ, bao nhiêu phần da của cơ thể bị ngứa và có thay đổi trên da vùng bị ngứa hay không, ngứa có liên tục không và có ảnh hưởng đến các hoạt động hàng ngày hay không. Ngứa xảy ra ở mức độ 1,2 tức là không ảnh hưởng đến giấc ngủ và các hoạt động cần thiết hàng ngày có thể kiểm soát bằng thuốc uống kháng histamine và/hoặc thuốc đối vận GABA như gabapentin và pregabalin. Ngứa mức độ nặng có ảnh hưởng đến hoạt động cần thiết hàng ngày và giấc ngủ, bạn cần tạm ngừngliệu pháp miễn dịch và bắt đầu sử dụng corticosteroid.

2. Mệt mỏi

Mệt mỏi là triệu chứng thường gặp. Đôi khi mệt mỏi nghiêm trọng có thể là dấu hiệu của thiếu hụt hocmon. Khi xuất hiện mệt mỏi bạn cần thông báo với bác sĩ. Khi mệt mỏi bạn sẽ được làm xét nghiệm máu và xét nghiệm các loại hocmon trong máu. Nếu độ 1 (hồi phục khi nghỉ ngơi) hoặc 2 (giới hạn các hoạt động hàng ngày) bạn có thể tiếp tục sử dụng thuốc miễn dịch. Khi ở độ 3 (không thể chăm sóc bản thân và thực hiện các công việc hàng ngày như tắm) bạn có thể cần ngưng sử dụng liệu pháp miễn dịch.

3. Độc tính trên đường tiêu hóa

Triệu chứng thường gặp trên đường tiêu hóa là tiêu chảy và viêm ruột. Thường xuất hiện trong 6-8 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Tiêu chảy là tăng số lần đi ngoài trong ngày so với bình thường và phân có nước. Viêm ruột biểu hiện đi ngoài phân có nước, đau bụng và đi ngoài phân có máu và sốt, đôi khi bạn cần đi ngoài khẩn cấp. Bạn cần chú ý tình trạng đi ngoài của bản thân trước khi điều trị, so sánh và thông báo cho bác sĩ khi có các triệu chứng bất thường. Bác sĩ sẽ cho bạn xét nghiệm phân để loại trừ các nguyên nhân khác như do vi khuẩn, virus hay ký sinh trùng. Đôi khi Bác sĩ sẽ yêu cầu bạn cần chụp phim CT bụng và tiểu khung khi có viêm ruột nặng. Mức độ nhẹ (1-3 lần/ng và không có triệu chứng viêm ruột) bạn cần uống đủ nước và uống thuốc chống tiêu chảy. Mức độ 2 (4-6 lần/ ngày và có triệu chứng viêm ruột) liệu pháp miễn dịch cần được ngừng và bắt đầu sử dụng corticosteroid. Mức độ nặng (trên 6 lần trên ngày và có triệu chứng viêm ruột và có ảnh hưởng đến các hoạt động hàng ngày) cần được ngưng liệu pháp miễn dịch, dùng corticosteroid và chăm sóc ở chuyên khoa hồi sức.

Viêm gan là  tác dụng phụ ít gặp và thường không có triệu chứng, được phát hiện dựa trên xét nghiệm máu. Điều trị phụ thuộc nồng độ transaminase và bilirubin trong máu.

4. Độc tính trên tuyến nội tiết

• Tuyến giáp là tuyến nội tiết nằm ở vùng cổ trước. Khi nồng độ hocmon quá thấp, chuyển hóa sẽ chậm lại được gọi là nhược giáp. Triệu chứng của nhược giáp bao gồm: tăng cân, táo bón, khô da và nhạy cảm với lạnh. Khi nồng độ hocmon quá cao, tốc độ chuyển hóa tăng gọi là cường giáp. Triệu chứng cường giáp bao gồm: giảm cân, mệt mỏi, nhịp nhanh, vã mồ hôi và lo âu. Nồng độ hocmon tuyến giáp sẽ được định lượng trên xét nghiệm máu, nếu thiếu hụt, bác sĩ có thể bổ sung hocmon tuyến giáp và nếu cường giáp bác sĩ có thể kê thuốc làm chậm quá trình chuyển hóa như beta-blocker.
• Tuyến yên là tuyến nội tiết bài tiết nhiều hocmon quan trọng nằm trong não. Hiếm khi tuyến yên bị viêm, khi bị viêm có thể dẫn tới suy tuyến yên và tổn thương không hồi phục. Triệu chứng bao gồm: đau đầu, sợ ánh sáng, chóng mặt, buồn nôn, nôn, sốt, chán ăn, thay đổi thị thường, mệt mỏi nghiêm trọng. Bác sĩ sẽ cho bạn làm xét nghiệm máu và có thế cần chụp MRI não. Nếu khẳng định có viêm tuyến yên, cần ngưng liệu pháp miễn dịch và sử dụng corticoid, có thể đồng thời sử dụng liệu pháp bổ sung hocmon tuyến yên đến khi các triệu chứng hồi phục.

5. Tuyến thượng thận là tuyến nằm trên thận, là tuyến nội tiết bài tiết các hocmon giúp cơ thể hoạt động một cáchbình thường. Thiếu hụt hocmon thượng thận khi tuyến thượng thận không sản xuất đủ hocmon cortisol hoặc hiếm gặp hơn không đủ hocmon aldosterone. Triệu chứng bao gồm: sút cân, tăng sắc tố da, triệu chứng đường tiêu hóa như buồn nôn, nôn và tiêu chảy, uể oải, đau xương khớp. Bác sĩ sẽ sử dụng liệu pháp thay thế hocmon, khi nồng độ hocmon trở về mức bình thường, có thể tiếp tục liệu pháp miễn dịch.
6. Độc tính trên phổi

Viêm phổi kẽ có thể gặp do liệu pháp miễn dịch. Triệu chứng thường gặp nhất là khó thở, có hoặc không kèm theo ho khan, sốt hoặc đau ngực. Viêm phổi kẽ có thể quan sát thấy trên phim chụp kể cả khi không có triệu chứng trên lâm sàng. Tùy thuộc triệu chứng bạn cần làm các xét nghiệm: đo nồng độ oxy trong máu, xét nghiệm đờm, cấy máu và xét nghiệm nước tiểu. Nội soi phế quản có thể cần thiết giúp loại trừ viêm phổi do nhiễm trùng. Chụp CT ngực có thể cần được làm để theo dõi khi điều trị. Tùy thuộc vào mức độ bệnh mà bạn sẽ được ngưng liệu pháp miễn dịch hoăc tiếp tục sử dụng

7. Độc tính trên hệ thống xương, khớp

• Viêm khớp là độc tính có thể gặp do liệu pháp miễn dịch. Viêm khớp do thuốc miễn dịch thường ảnh hưởng trên toàn bộ các khớp trong cơ thể. Các triệu chứng bao gồm: đau và sung khớp, đau dây chằng và sưng, cứng khớp sau khi vận động hoặc nghỉ ngơi. Bác sĩ sẽ khám kỹ để phát hiện sưng khớp và chức năng vận động của khớp có tốt không. Bác sĩ sẽ yêu cầu bạn chụp X quang hay MRI để phát hiện tổn thương khớp nếu có. Nếu viêm khớp mức độ nhẹ có thể tiếp tục sử dụng thuốc miễn dịch, nếu viêm khớp nặng ảnh hưởng đến các hoạt động hàng ngày, cần tạm ngưng sử dụng liệu pháp miễn dịch
• Điều trị liệu pháp miễn dịch có thể dẫn tới đau cơ và viêm cơ. Yếu mỏi cơ là triệu chứng của viêm cơ. Bác sĩ có thể cho bạn làm xét nghiệm máu và đo trương lực cơ, chụp MRI cơ hoặc điện cơ đồ. Tùy thuộc vào mức độ viêm cơ mà có các liệupháp điều trị phùhợp.

8. Các độc tính khác

Ngoài ra có thể gặp các độc tính khác như trên hệ thần kinh, tim mạch, mắt, thận, tụy. Ảnh hường trên hệ thần kinh là rất hiếm gặp, có thể gặp tổn thương não, tủy sống và dây thần kinh. Một số các triệu chứng có thể gặp phải như nhược cơ (yếu toàn bộ các cơ trong cơ thể, yếu cơ vùng mặt có thể dẫn tới nhìn đôi, khó nuốt…), hội chứng Guillain –Barré, viêm màng não (đau đầu, sợ ánh sáng, sốt, cứng gáy, nôn), viêm não, viêm tủy. Ảnh hưởng rất hiếm gặp trên hệ tim mạch như viêm cơ tim, trên mắt như khô mắt, viêm mống mắt, viêm thượng củng mạc, trên thận như suy thận cấp và trên tụy như viêm tụy.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Boutros C, Tarhini A, Routier E, et al. Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination. Nat Rev Clin Oncol 2016;13(8):473-486.
2. Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol 2016;27(4):559-574.
3. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017;28(suppl_4):iv119-iv142.
4. June CH, Warshauer JT, Bluestone JA. Is autoimmunity the Achilles’ heel of cancer immunotherapy? Nat Med 2017;23(5):540-547.
5. Kamta J, Chaar M, Ande A, Altomare DA, Ait-Oudhia S. Advancing Cancer Therapy with Present and Emerging Immuno-Oncology Approaches. Front Oncol 2017;7:64.

ThS. BS Trần Thị Hậu

Khoa Nội 1, Bệnh viện K