U Lympho ác tính không Hodgkin

1.ĐẠI CƯƠNG

U lymphô không Hodgkin là nhóm bệnh tăng sinh ác tính dòng tế bào lymphô, với biểu hiện phức tạp về lâm sàng và mô bệnh học.

Ở Hoa Kỳ, bệnh đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 5,2/100.000 dân, đứng hàng thứ 7 trong các loại ung thư. Bệnh có tỷ lệ mắc cao ở các nhóm tuổi 35-40 và 50-55. U lymphô không Hodgkin loại tế bào B chiếm khoảng 2/3 các trường hợp.

Nguyên nhân sinh bệnh của u lymphô không Hodgkin còn chưa rõ. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy có sự liên quan của bệnh với một số yếu tố sau: hội chứng suy giảm miễn dịch; nhiễm vi rút Epstein-Barr, HTLV I hay nhiễm Helicobacter pylori; bất thường nhiễm sắc thể số 14 và 18; có tiếp xúc với hóa chất, phóng xạ. Bệnh có tỷ lệ mắc cao ở Tây Âu, Mỹ, Trung Đông, châu Phi và Nagasaki (Nhật Bản).

2.CHẨN ĐOÁN

• • Triệu chứng lâm sàng

U lymphô không Hodgkin biểu hiện lâm sàng rất đa dạng, hay gặp nhất là nổi hạch ngoại vi vùng cổ, nách, bẹn, không đau. Các triệu chứng toàn thân khác có thể xuất hiện như: sốt không rõ nguyên nhân, vã mồ hôi về đêm, mệt mỏi, sút cân không rõ nguyên nhân, sẩn ngứa ở da.

U lymphô không Hodgkin cũng có thể biểu hiện ở các hạch trung tâm hoặc tổn thương ngoài hạch như đường tiêu hoá, tủy xương, hệ thần kinh trung ương, vòm họng, amidan...

• Xét nghiệm

• Huyết đồ: đánh giá tình trạng máu ngoại vi.
• Sinh hóa máu: đánh giá chức năng gan thận.
• Tủy đồ đánh giá tình trạng phát triển của tủy xương, sự xâm lấn của tế bào ác tính trong tủy.
• Chất chỉ điểm u: ß2- microglobulin,
• Các xét nghiệm hình ảnh giúp đánh giá giai đoạn bệnh (CT, PET-CT).
• Sinh thiết hạch chẩn đoán mô bệnh học, hóa mô miễn dịch: phân loại công thức thực hành (Working Formulation 1982) và phân loại của Tổ chức Y tế thế giới năm 2016.

Phân loại mô bệnh học u lymphô không Hodgkin theo Working Formulation:

U lymphô có độ ác tính thấp (low-grade lymphomas):

• WF1: thể tế bào lymphô nhỏ.
• WF2: thể nang, tế bào nhỏ, nhân khía.
• WF3: thể nang, hỗn hợp tế bào lớn và tế bào nhỏ nhân khía.

U lymphô có độ ác tính trung bình (medium-grade lymphomas):

• WF4: thể nang, tế bào lớn.
• WF5: thể lan tỏa, tế bào nhỏ nhân khía.
• WF6: thể lan tỏa, hỗn hợp tế bào lớn và nhỏ.
• WF7: thể lan tỏa, tế bào lớn (nhân khía hoặc không khía).

U lymphô có độ ác tính cao (high-grade lymphomas):

• WF8: thể nguyên bào miễn dịch, tế bào lớn.
• WF9: thể nguyên bào lymphô.
• WF10: thể tế bào nhỏ nhân không khía, tế bào Burkitt hoặc lan tỏa không biệt hóa không phải tế bào Burkitt.

Nhóm không xếp loại: u lymphô ác tính không Hodgkin thể bất thục sản tế bào lớn, thể Mycosis fungoides, thể Sezary, thể MALT-oma...

Phân loại mô bệnh học u lymphô không Hodgkin của WHO năm 2016

Độ ác ác tính thấp (Indolent NHL):

1. U lymphô không Hodgkin thể nang.
2. U lymphô không Hodgkin dạng tương bào.
3. U lymphô không Hodgkin vùng rìa.
4. U lymphô không Hodgkin vùng rìa ở lách.
5. U lymphô không Hodgkin bất thục sản tế bào lớn nguyên phát ở da.

Độ ác tính cao (Aggressive NHL):

6. U lymphô không Hodgkin thể lan tỏa tế bào lớn.
7. U lymphô không Hodgkin thể lan tỏa tế bào lớn nguyên phát ở trung thất.
8. U lymphô không Hodgkin thể nang tế bào lớn.
9. U lymphô không Hodgkin thể bất thục sản tế bào lớn.
10. U lymphô không Hodgkin loại tế bào NK/T ngoài hạch.
11. U lymphô không Hodgkin dạng u hạt.
12. U lymphô không Hodgkin tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu.
13. U lymphô không Hodgkin tế bào T ngoại vi.
14. U lymphô không Hodgkin tế bào T týp ruột.
15. U lymphô không Hodgkin tế bào lớn nội mạc máu tế bào B.
16. U lymphô không Hodgkin lan tỏa tế bào nhỏ không khía (u lymphô Burkitt).
17. U lymphô không Hodgkin loại nguyên bào lymphô.
18. U lymphô không Hodgkin loại tế bào T người lớn.
19. U lymphô không Hodgkin tế bào áo nang (tế bào mantle).
20. Rối loạn tăng sinh dòng lymphô sau ghép tủy.
21. U lymphô không Hodgkin loại mô bào thực sự.
22. U lymphô không Hodgkin thể tràn dịch nguyên phát.
    • Chẩn đoán giai đoạn: Theo hệ thống Ann Arbor.

Theo phân loại Ann-Arbor được đưa ra vào năm 1971

Giai đoạn	Mô tả
I	Tổn thương 1 vùng hạch duy nhất hoặc 1 cơ quan hay 1 vị trí ngoài hạch duy nhất (IE).
II	Tổn thường từ 2 vùng hạch trở lên cùng 1 phía cơ hoành, hoặc tổn thương khu trú ở 1 cơ quan hay vị trí ngoài hạch (IIE) và 1 hay nhiều vùng hạch cùng 1 phía cơ hoành.
III	Tổn thương nhiều vùng hạch ở cả 2 phía của cơ hoành, có thể đi kèm với tổn thương ở lách (IMS) hoặc cả hai (IIIES).
IV	Tổn thương lan tràn 1 hay nhiều vị trí ngoài hạch (như: tuỷ xương, gan, phổi….) có hoặc không có tổn thương hạch đi kèm.
-  A: không có triệu chứng toàn thân. -  B: có một trong những triệu chứng sau: sốt (> 38°C) và, hoặc ra mồ hôi về đêm và, hoặc sút cân > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng.

3.ĐIỀU TRỊ

• • Nguyên tắc chung

Hai yếu tố chính để xác định chiến lược điều trị u lymphô không Hodgkin là mô bệnh học và giai đoạn bệnh. Điều trị u lymphô không Hodgkin là sự kết hợp đa phương thức mà chủ yếu là kết hợp hoá - xạ trị.

• Điều trị cụ thể
  • Phẫu thuật

Chỉ được sử dụng để sinh thiết chẩn đoán hoặc cắt bỏ khối lymphô ngoài hạch (như ở dạ dày, ruột) có nguy cơ chảy máu, tắc ruột hoặc thủng tạng.

• Xạ trị

• Xạ trị được coi là một phương pháp hữu hiệu trong điều trị triệt căn u lymphô giai đoạn sớm và điều trị phối hợp với hoá trị.
• Xạ trị đơn thuần được chỉ định cho các trường hợp chống chỉ định với hoá trị. Liều xạ trung bình từ 35-50Gy.
• Đối với những trường hợp xạ trị bổ sung sau hoá trị thì tia khu trú vào những vùng hạch lớn ban đầu hoặc những vùng hạch còn lại sau hoá trị.
  • Hoá trị

Chỉ định hoá trị thường được áp dựng cho phần lớn các người bệnh. Lựa chọn phác đồ hoá trị dựa trên các yếu tố như thể mô học, giai đoạn bệnh, có hay không có hội chứng B, chỉ số toàn trạng và các bệnh phối hợp. Trong các phác đồ điều trị, phác đồ có adriamycin có hiệu quả nhất. Hoá trị kết hợp với kháng thể đơn dòng đang là sự lựa chọn điều trị bước đầu đối với u lymphô tế bào B.

Ngày nay hoá trị liều cao kết hợp ghép tế bào gốc đạt kết quả cao trong việc kiểm soát bệnh này, đặc biệt là u lymphô không Hodgkin kháng với hoá trị hoặc tái phát.

Điều trị u lymphô không Hodgkin độ ác tính thấp

• Giai đoạn I, II (hạch liền nhau):

+ Bệnh không có triệu chứng thì theo dõi.

+ Xạ trị tại vùng tổn thương liều xạ 2.500-4.000cGy, hoặc xạ trị mở rộng dự phòng cho vùng hạch lân cận.

+ Hoặc hoá trị kết hợp xạ trị.

• Giai đoạn II (hạch xa nhau), III, IV:

+ Không triệu chứng thì theo dõi chặt chẽ.

+ Khi có triệu chứng (như: u lớn, bệnh tiến triển nhanh, có biểu hiện ngoài hạch, hội chứng B...) thì hóa trị phác đồ: R-CHOP; R-CVP; R- FCM hoặc Rituximab đơn thuần. Nếu không có Rituximab thì dùng phác đồ CHOP, CVP, COPP, CMOPP. Với người già, yếu thì điều trị đơn chất: cyclophosphamid, chlorambucil, bendamustin, Fludarabin,...

+ Xạ trị sau khi kết thúc hóa trị đối với u ban đầu lớn trên 5cm.

Điều trị u lymphô thể ác tính thấp tái phát

U lymphô độ ác tính thấp thường không chữa khỏi và bệnh thường tái phát. Các yếu tố đánh giá thời gian sống còn từ khi bệnh tái phát bao gồm tuổi người bệnh trên hoặc dưới 60, đáp ứng với điều trị trước đó hoàn toàn hay một phần, thời gian đáp ứng kéo dài trên 1 năm tiên lượng tốt hơn.

Điều trị tuỳ thuộc vào các yếu tố trên và phác đồ trước đó, có thể chỉ là xạ trị hoặc hoá trị, kháng thể kháng CD-20, hoá trị liều cao kết hợp ghép tế bào gốc.

Cần lưu ý là trong khoảng thời gian theo dõi 10 năm, có khoảng 30% số người bệnh u lymphô thể nang khi tái phát thì chuyển sang thể ác tính cao do đó việc sinh thiết lại là cần thiết để có chẩn đoán chính xác và có phác đồ phù hợp. Thời gian sống của nhóm chuyển thể trung bình từ 1-2 năm.

Điều trị u lymphô không Hodgkin độ ác tính cao

• Giai đoạn I, II: Hoá trị toàn thân có hoặc không kết hợp với xạ trị trường chiếu nhỏ.

+ Phác đồ R-CHOP 3-8 chu kỳ + xạ trị 3500-5000cGy.

+ Hoặc phác đồ R-CHOP 4-8 chu kỳ.

+ Nếu không có Rituximab thì dùng CHOP.

• Giai đoạn II hạch kích thước lớn và III, IV:

+ Đa hoá trị liệu các phác đồ sau: CHOP, CHOEP, ESHAP, IMVP16, EPOCH, ICE, RICE (không có sự khác biệt về thời gian sống 3 năm giữa các phác đồ này).

+ R-CHOP 6 đến 8 chu kỳ: cải thiện thời gian sống không bệnh cho u lymphô ác tính không Hodgkin tế bào B.

Điều trị u lympho không Hodgkin độ ác tính cao tái phát

• Hoá trị liều cao kết hợp với ghép tế bào gốc là sự lựa chọn tốt nhất cho u lymphô độ ác tính cao tái phát. Những người bệnh tái phát sau 1 năm và đáp ứng với phác đồ điều kiện tủy sẽ có tiên lượng sống tốt hơn với tỷ lệ sống 5 năm tới 46%.
• Điều trị bằng các phác đồ kinh điển rất khó có thể chữa khỏi khi bệnh tái phát.
• Những người bệnh chưa sử dụng kháng thể đơn dòng trước đó thì kết hợp hoá chất và kháng thể kháng CD20 cho u lymphô tế bào B.
• Chăm sóc triệu chứng cho các trường hợp thể trạng yếu không còn khả năng hoá trị.

4.CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG

Dự án Quốc tế về u lympho đã tìm được 5 yếu tố tiên lượng độc lập: tuổi, giai đoạn bệnh, nồng độ LDH, toàn trạng đối với u lymphô ác tính không Hodgkin độ ác tính cao hoặc hemoglobin đối với u lymphô ác tính không Hodgkin độ ác tính thấp, số vị trí liên quan ngoài hạch. Dự án đã chia người bệnh thành các nhóm nguy cơ khác nhau:

Bảng tiên lượng quốc tế (IPI: International Prognostic Index)

U lymphô ác tính không Hodgkin độ ác tính thấp

Yếu tố	0 điểm	1 điểm
Tuổi	<60	>60
Giai đoạn	1 hoặc II	III hoặc IV
Số vị trí liên quan	<5	>5
Men LDH	Bình thường	Cao
Hemoglobin	>12g/l	<12g/l
Nguy cơ thấp	0-1 điểm
Nguy cơ trung bình*	2 điểm
Nguy cơ cao	>3 điểm

U lymphô ác tính không Hodgkin độ ác tính cao

Yếu tố	0 điểm	1 điểm
Tuổi	<60	>60
Giai đoạn	I hoặc II	III hoặc IV
Số vị trí liên quan ngoài hạch	<1	> 1
Men LDH	Bình thường	Cao
Điểm toàn trạng	0 hoặc 1	>2
Nguy cơ thấp Nguy cơ trung bình thấp Nguy cơ trung bình cao Nguy cơ cao	0-1 điểm 2 điểm 3 điểm 4 hoặc 5 điểm

 

PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ U LYMPHO KHÔNG HODGKIN Thể B lớn lan tỏa
PHÁC ĐỒ	LIỀU DÙNG
Phác đồ bước 1
R-CHOP kết hợp xạ trị (Rituximab + cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + prednisone) + Xạ trị1–3	Ngày 1: Cyclophosphamide 750mg/m2 IV + doxorubicin 50mg/m2 IV bolus + vincristine 1.4mg/m2 IV bolus (liều tối đa 2mg). 7 ngày trước điều trị và các ngày 1, 22, và 43: Rituximab 375mg/m2 IV. Ngày 3, 24, và45:Prednisone 100mg đường uống trong 5ngày. Chu kì 3 tuần x 3 chu kì Xạ trị bắt đầu sau khi kết thúc chu kì hóa trị cuối cùng 3 tuần.
R-CHOP (rituximab + cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + prednisone)	Ngày 1: Cyclophosphamide 750mg/m2 IV + doxorubicin 50mg/m2 IV bolus + vincristine 1.4mg/m2 IV bolus (liều tối đa 2mg). Ngày 1: Rituximab 375mg/m2 IV. Chu kì 3 tuần x 3 chu kì Ngày 1–5: Prednisone 100mg hàng ngày
Dose-adjusted EPOCH (etoposide [Etopophos, VP-16] + prednisone + vincristine + cyclophosphamide + doxorubicin) + rituximab	Ngày 1–4: Etoposide 50mg/m2 continuous IV + doxorubicin 10mg/m2 truyền liên tục đường tĩnh mạch + vincristine 0.4mg/m2 truyền liên tục đường tĩnh mạch. Ngày 1: Rituximab 375mg/m2 IV. Ngày 5: Cyclophosphamide 750mg/m2 IV. Ngày 1–5: Prednisone 60mg/m2 đường uống x 2 lần/ngày Ngày6: Kích cầu dự phòng G-CSF5mcg/kg tiêm dưới da hàng ngàycho đến khi lượng bạch cầu trung tính > 5X109/L. Chu kì 3 tuần x 6 chu kì
Điều trị bước 1 cho các bệnh nhân có chức năng tâm thu thất trái thấp
RCDOP (rituximab + cyclophos- phamide + liposomal doxorubicin (Caelyx) + vincristine + prednisone)	Ngày 1: Cyclophosphamide 750g/m2 IV + liposomal doxorubicin 30mg/m2 IV +vincristine 2mg IV. Ngày 1–5: Prednisone 60mg/m2 IV. Ngày 8:Rituximab375mg/m2IV trong chu kì đầu tiên;Các chu kì tiếp theo truyền 1 ngày trước khi truyền hóa chất. Chu kì 3 tuần x 6 chu kì, tối đa 8 chu kì
RCNOP (rituximab + cyclophos- phamide + mitoxantrone (Novantrone) + vincristine + prednisone)1,10,11	Ngày  1: Cyclophosphamide 750mg/m2 IV + mitoxantrone 10mg/m2 IV +vincristine 1.4mg/m2 IV (Liều tối đa 2mg) Ngày 1–5: Prednisone 50mg/m2 đường uống Ngày 1: Rituximab 375mg/m2 IV. Chu kì 3 tuần x 6 chu kì, tối đa 8 chu kì
RCEOP (rituximab + cyclophos- phamide + etoposide + vincristine + prednisone)	Ngày 1: Cyclophosphamide 750mg/m2 IV + etoposide 50mg/m2 IV + vincristine 1.4mg/m2 IV (max dose 2mg). Ngày 1: Rituximab 375mg/m2 IV. Ngày  1–5: Prednisone 100mg đường uống. Ngày 2 and 3: Etoposide 100mg/m2 đường uống. Giai đoạn khu trú:chu kì 3 tuần x 3-4 chu kì Giai đoạn tiến triển:chu kì 3 tuần x 6 chu kì

 

Phác đồ bước 2
Phác đồ	Liều dùng
R-ICE	Ngày 1: Ritucimab 375mg/m2 Ngày 1-3 : Etoposide 100mg/m2 Ngày 2: Carboplatin AUC 5 Ngày 2: Ifosfamide 5000mg/m2 + mesna Chu kì 21 ngày
R-GDP	Ngày 1: Ritucimab 375 mg/m2 Ngày 1: Cisplatin 75mg/m2 Ngày 1-4 : Dexamethasole 40mg Ngày 1: Gemcitabine 1000mg/m2 Ngày 8: Gemcitabine 1000mg/m2 Chu kì 21 ngày
R-GEMOX	Ngày 1: Ritucimab 375 mg/m2 Ngày 1: Gemcitabine 1000mg/m2 Ngày 1: Oxaliplatin 100mg/m2 Chu kì 14 ngày (Nếu dung nạp kém chu kì 21 ngày)
R-GEM	Ngày 1: Ritucimab 375 mg/m2 Ngày 1- ngày 8: Gemcitabine 1000mg/m2 Chu kì 21 ngày.
R-Bendamustine	Ngày 1: Ritucimab 375 mg/m2 Ngày 1,2: Bendamustine 90mg/m2 Chu kì 28 ngày

 

PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ U LYMPHO KHÔNG HODGKIN NK/T-cell Lymphoma ngoài hạch
Xạ trị đơn thuần chỉ có lợi ích trên các bệnh nhân ở giai đoạn I
PHÁC ĐỒ	LIỀU
Hóa xạ đồng thời: tất cả trường hợp bệnh tại khoang mũi và ngoài khoang mũi
Xạ trị, sau đó DeVic (carboplatin, etoposide, ifosfamide,dexamethasone)
Xạ trị + cisplatin, sau đó VIPD (etoposide + ifosfamide + cisplatin + dexamethasone)
SMILE (dexamethasone +methotrexate + ifosfamide+ L-asparaginase + etoposide)
AspaMetdex (L-asparaginase + MTX + dexamethasone NOTE: phác đồ bước 2
SMILE (dexamethasone +methotrexate + ifosfamide+ L-asparaginase + etoposide)
VIPD (etoposide + ifosfamide + cisplatin + dexamethasone), sau đó xạ trị

 

PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ U LYMPHO KHÔNG HODGKIN Thể tế bào T ngoại biên
PHÁC ĐỒ	LIỀU DÙNG
BƯỚC 1
CHOP-21 (cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + prednisone)
CHOEP-21 (cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + prednisone + etoposide
CHOP-14 (cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + prednisone)
CHOEP-14 (cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + prednisone)
CHOP - ICE CHOP: cyclo- phosphamide + doxorubicin + vincristine + prednisone Sau đó ICE: ifosfamide + carboplatin+ etoposide
CHOP sau đó IVE điều chỉnh liều methotrexate (cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + pred- nisone + ifosfamide + epirubicin + etoposide + methotrexate điều chỉnh liều)
CVAD liều cao kết hợp với methotrexate liều cao và cytarabine (bao gồm cyclophosphamide + vincristine + doxorubicin + dexamethasone +  MTX liều cao+ cytarabine)

BSCK2 Đỗ Thị Kim Anh, TS.BS Đỗ Huyền Nga, Ths.BS Nguyễn Thanh Tùng

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Trần Văn Thuấn (2018), “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư”, Bệnh viện K.
2. Đỗ Trung Phấn (2008), “U lympho ác tính”, Tế bào gốc và bệnh lý tế bào gốc tạo máu, Nhà xuất bản y học, Tr 358-374.
3. Non Hodgkin lymphoma - NCCN guidelines 7.2019.
4. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues 2008.
5. “Neoplasic lymphoid diseases”, William hematology 8^th- 2010, chapter 92, 93, 94, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106.