TỔNG QUAN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IV

29 tháng 09, 2020

TỔNG QUAN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN IV

     Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, một tỷ lệ lớn các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) đến viện ở giai đoạn muộn, bệnh đã lan tràn di căn xa. Tuy rằng một số ít trường hợp ung thư phổi di căn đơn ổ có khả năng điều trị triệt căn (bằng phẫu thuật hoặc xạ trị), điều trị chủ yếu đối với UTPKTBN giai đoạn IV là điều trị toàn thân, kết hợp với điều trị triệu chứng.

     Mục tiêu điều trị cho bệnh nhân ở giai đoạn này là kéo dài thời gian sống thêm và duy trì chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân đồng thời giảm thiểu tác dụng phụ do điều trị gây ra. Trong quá khứ, điều trị toàn thân đối với UTPKTBN giai đoạn IV chủ yếu dựa vào hóa trị, tuy nhiên trong vài thập kỷ gần đây, điều trị nhắm trúng đích và điều trị miễn dịch đã giúp kéo dài thời gian sống thêm và giảm các độc tính so với hóa trị đơn thuần. Việc lựa chọn phương pháp điều trị ban đầu phụ thuộc vào các yếu tố:

  • Các đột biến gen (EGFR, ALK, ROS1, BRAF…)
  • Mức độ bộc lộ PDL-1
  • Mô bệnh học của ung thư phổi KTBN (vảy hay không vảy)
  • Mức độ lan tràn của bệnh (số lượng ổ di căn và các vị trí di căn)
  • Toàn trạng bệnh nhân và các bệnh kèm theo

     I. Hóa trị

     Đối với các bệnh nhân không có chỉ định với các điều trị nhắm trúng đích, hóa trị đơn thuần hoặc hóa trị phối hợp với điều trị miễn dịch có thể được chỉ định trong điều trị UTPKTBN.

   Trong điều trị hóa chất bước đầu UTPKTBN, hóa trị bộ đôi nền tảng platinum vẫn là điều trị chuẩn. Cisplatin cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn tuy nhiên lợi ích về sống thêm khác biệt không đáng kể so với carboplatin và dung nạp kém hơn. Đối với UTPKTBN không phải tế bào vảy, phác đồ Pemetrexed-Carboplatin được ưu tiên lựa chọn, trong khi đó phác đồ được ưu tiên với UTPKTBN thể tế bào vảy là Gemcitabine-platinum hoặc Taxane-Platinum. Các tác nhân gây độc tế bào khác có thể phối hợp với platinum như: gemcitabine, vinorelbine, nabpaclitaxel…[1].

     II. Điều trị nhắm trúng đích:

    Việc hiểu biết ngày càng nhiều hơn về các con đường tín hiệu phân tử dẫn tới sự phát sinh của UTPKTBN giúp phát triển các thuốc ức chế các đích phân tử đặc hiệu trong các con đường tín hiệu đó ở các tế bào ung thư. Đây được coi là một bước tiến đáng kể trong điều trị UTPKTBN có đột biến gen[2].

  • Đột biến gen EGFR: Các thuốc kháng Tyrosine Kinase (Tyrosine Kinase inhibitors-TKIs) được chỉ định đơn trị bước một ở các bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV có đột biến EGFR. Các thuốc TKIs hiện nay bao gồm: thế hệ 1-gefitinib, erlotinib; thế hệ 2-afatinib; thế hệ 3-osimertinib[3]. Các TKIs thế hệ 1 và 2 đã được chứng minh cải thiện đáng kể thời gian sống thêm so với hóa trị đơn thuần trong điều trị bước một UTPKTBN giai đoạn tiến triển qua nhiều thử nghiệm lớn trên thế giới (thử nghiệm OPTIMAL, EURTAC cho erlotinib; thử nghiệm IPASS cho gefitinib, các thử nghiệm Lux-Lung cho afatinib)[4-7]. Và gần đây, với các kết quả từ thử nghiệm pha III FLAURA cho thấy điều trị bước một với osimertinib giúp cải thiện kết cục sống thêm so với gefitinib và erlotinib[8].
  • Đột biến tái sắp xếp ALK, ROS1: các bệnh nhân này có chỉ định ưu tiên điều trị bước đầu với các thuốc kháng ALK (Crizotinib,Alectinib, Ceritinib…)[9].
  • Các đột biến khác hiếm gặp hơn như BRAF, MET…cũng có thuốc đặc trị.
  • Đối với ung thư biểu mô tuyến (adenocarcinoma) không có đột biến gen được điều trị bằng TKIs có thể được điều trị bằng thuốc kháng VEGFR (Bevacizumab kết hợp hóa trị)[10].
  •  

     III. Điều trị miễn dịch

    Áp dụng đối với các bệnh nhân không có/ không rõ tình trạng đột biến gen. Trong các hình thức khác nhau của điều trị miễn dịch, tại thời điểm hiện tại, các thuốc ức chế PD-1 (Programmed cell death 1) và PDL-1 (PD ligand 1) là các điều trị được áp dụng rộng rãi nhất. Các thuốc ức chế PD-1 bao gồm pembrolizumab và nivolumab; các thuốc ức chế PDL-1 bao gồm atezolizumab, durvalumab và avelumab.

  • Đối với các bệnh nhân có mức độ bộc lộ PDL-1 của khối u trên 50%, điều trị đơn trị bằng liệu pháp miễn dịch được ưu tiên lựa chọn (pembrolizumab hoặc atezolizumab). Các nghiên cứu đã cho thấy điều trị miễn dịch giúp cải thiện sống thêm có ý nghĩa thống kê so với hóa trị bộ đôi. Điển hình là thử nghiệm pha III KEYNOTE-024, tiến hành trên 305 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển, có mức độ bộc lộ PDL-1 của khối u trên 50%, được điều trị bằng pembrolizumab đơn trị hoặc phác đồ hóa trị bộ đôi nền tảng platinum. Kết quả cho thấy sự cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ (30 tháng so với 14,2 tháng), thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (10,3 so với 6 tháng) và tỷ lệ đáp ứng (45% so với 28%) ở nhánh được điều trị bằng pembrolizumab so với hóa trị bộ đôi. Đồng thời, việc điều trị bằng pembrolizumab đơn trị cho thấy tỷ lệ độc tính thấp hơn so với hóa trị truyền thống[11]. Bên cạnh đó, phác đồ kết hợp hóa trị với pembrolizumab có thể lựa chọn ở những bệnh nhân cần giảm nhanh các triệu chứng, tuy nhiên chưa có nghiên cứu đối đầu trực tiếp so sánh giữa phác đồ kết hợp này với pembrolizumab đơn trị. Các phân tích gộp so sánh gián tiếp cho thấy việc kết hợp pembrolizumab với hóa trị giúp tăng tỷ lệ đáp ứng so với pembrolizumab đơn trị tuy nhiên không mang lại sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết cục sống thêm. Atezolizumab cũng đã được chứng minh cải thiện thời gian sống thêm không bệnh (8,1 tháng so với 5 tháng) và tỷ lệ đáp ứng (38% so với 29%) so với hóa trị bộ đôi nền tảng platinum ở các khối u có mức độ PDL-1 cao trong thử nghiệm IMpower 110[12].
  • Đối với các bệnh nhân có mức độ bộc lộ PDL-1 của khối u dưới 50%, phác đồ điều trị được ưu tiên lựa chọn là thuốc kháng PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) thuốc kháng PDL-1 (atezolizumab) kết hợp với hóa trị.
  • Thử nghiệm pha III KEYNOTE-189 tiến hành trên 616 bệnh nhân UTPKTBN thể không tế bào vảy giai đoạn tiến triển, ở tất cả các mức độ bộc lộ PDL-1 của khối u, nhằm đánh giá hiệu quả điều trị khi thêm pembrolizumab vào phác đồ hóa trị bộ đôi (pemetrexed và cisplatin/carboplatin) so với hóa trị đơn thuần. Kết quả của KEYNOTE-189 cho thấy sự cải thiện về tỷ lệ đáp ứng khách quan (48% so với 19%), thời gian sống thêm toàn bộ (22 tháng so với 11 tháng) và thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (8,8 tháng so với 4,9 tháng) ở nhánh được điều trị bằng pembrolizumab[13]. Một thử nghiệm pha III khác, KEYNOTE-407, tiến hành trên 559 bệnh nhân UTPKTBN thể tế bào vảy giai đoạn tiến triển, được điều trị bước một bằng hóa trị bộ đôi Taxan(paclitaxel/nabpaclitaxel) và carboplatin có hoặc không phối hợp pembrolizumab. Kết quả thử nghiệm cho thấy, pembrolizumab điều trị phối hợp với hóa trị giúp cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ (15,9 tháng so với 11,3 tháng) và thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (6,4 so với 4,8 tháng)[14].
  • Atezolizumab/ bevacizumab phối hợp với hóa chất bộ đôi nền tảng platinum có thể là một lựa chọn thay thế cho phác đồ chứa pembrolizumab ở bệnh nhân UTPKTBN thể không tế bào vảy, không có đột biến EGFR và không có tái sắp xếp ALK (kết luận này được rút ra từ các thử nghiệm IMpower 150, 130 và 132)[15-17].
  • Đối với những bệnh nhân không được điều trị từ đầu bằng liệu pháp miễn dịch, tiến triển sau hóa trị bước đầu, liệu pháp miễn dịch (thuốc ức chế PD-1 và PDL-1) được ưu tiên hơn so với hóa chất đơn trị. Nivolumab và Atezolizumab được chỉ định cho tất cả các trường hợp bất kể mức độ độc lộ PDL-1 của khối u. Kết quả các thử nghiệm pha III, CheckMate 017CheckMate 057 về nivolumab, thử nghiệm OAK về atezolizumab, cho thấy điều trị miễn dịch vượt trội so với hóa trị đơn chất (docetaxel) ở bệnh nhân sau thất bại với hóa trị bộ đôi bước một nền tảng platinum trên cả nhóm tế bào vảy và không tế bào vảy; nivolumab và atezolizumab giúp cải thiện sống thêm toàn bộ, tỷ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian đạt đáp ứng có ý nghĩa thống kê so với hóa chất đơn trị[18, 19]. Trong khi đó pembrolizumab được chỉ định điều trị bước sau ở các bệnh nhân có mức độ bộc lộc PDL-1 ít nhất là 1% (kết quả thử nghiệm pha II/III KEYNOTE-010)[20].
  • Đối với những bệnh nhân tiến triển sau điều trị thuốc kháng PD-1, hóa trị là lựa chọn trong những trường hợp này. Đối với những bệnh nhân tiến triển sau nhiều tháng hoặc nhiều năm từ thời điểm kết thúc điều trị thuốc kháng PDL-1, việc điều trị lại bằng thuốc kháng PDL-1 có thể được xem xét và cho thấy hiệu quả ở một số báo cáo lâm sàng.
  • Điều trị duy trì: đối với các bệnh nhân điều trị phác đồ có kết hợp hóa trị và điều trị miễn dịch, hoặc hóa trị bộ đôi, điều trị tấn công thường giới hạn trong 4-6 chu kỳ, sau đó chuyển sang điều trị duy trì giúp cải thiện thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ. Ví dụ:
    • Với các bệnh nhân điều trị phác đồ pembrolizumab-pemetrexed-carboplatin, sau 4-6 chu kỳ, bệnh nhân được chuyển sang điều trị duy trì bằng pembrolizumab-pemetrexed nếu không có bằng chứng bệnh tiến triển[21].
    • Với các bệnh nhân điều trị các phác đồ có bevacizumab, điều trị duy trì bằng bevacizumab đơn trị có thể được áp dụng cho tới khi bệnh tiến triển[21].
    • Với các bệnh nhân điều trị bộ đôi, sau 4-6 chu kỳ không có bằng chứng bệnh tiến triển có thể chuyển sang điều trị duy trì bằng phác đồ một hóa chất, trong đó phải rất lưu ý đến các tác dụng phụ của điều trị duy trì[22].

     IV. Điều trị triệu chứng trong các trường hợp đặc biệt

     Di căn xương:

  • Điều trị chống hủy xương
  • Điều trị triệu chứng tại chỗ: xạ trị tại chỗ hoặc dược chất phóng xạ toàn thân
  • Các can thiệp phẫu thuật thần kinh, cố định xương hoặc giải ép khi có chỉ định.

     Di căn não:

  • Điều trị chống phù não, chống động kinh…
  • Xạ trị (xạ phẫu hoặc xạ toàn não).

 

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  • Rinaldi, M., C. Cauchi, and C. Gridelli, First line chemotherapy in advanced or metastatic NSCLC. Annals of Oncology, 2006. 17: p. v64-v67.
  • Cafarotti, S., et al., Target therapy in lung cancer, in Lung Cancer and Personalized Medicine. 2016, Springer. p. 127-136.
  • Melosky, B., Review of EGFR TKIs in metastatic NSCLC, including ongoing trials. Frontiers in oncology, 2014. 4: p. 244.
  • Gridelli, C., et al., Gefitinib as first-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutation: Review of the evidence. Lung Cancer, 2011. 71(3): p. 249-257.
  • Zhou, C., et al., Overall survival (OS) results from OPTIMAL (CTONG0802), a phase III trial of erlotinib (E) versus carboplatin plus gemcitabine (GC) as first-line treatment for Chinese patients with EGFR mutation-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). 2012, American Society of Clinical Oncology.
  • Zhou, C., et al., Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. The lancet oncology, 2011. 12(8): p. 735-742.
  • Yang, J.C.-H., et al., Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. The lancet oncology, 2015. 16(2): p. 141-151.
  • Ramalingam, S., et al., Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC (FLAURA): Final overall survival analysis. Annals of Oncology, 2019. 30: p. v914-v915.
  • Solomon, B.J., et al., First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl j Med, 2014. 371: p. 2167-2177.
  • Cabebe, E. and H. Wakelee, Role of anti-angiogenesis agents in treating NSCLC: focus on bevacizumab and VEGFR tyrosine kinase inhibitors. Current treatment options in oncology, 2007. 8(1): p. 15-27.
  • Reck, M., et al., Updated analysis of KEYNOTE-024: pembrolizumab versus platinum-based chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score of 50% or greater. 2019.
  • David, F., et al. IMpower 110: interimOS analysis of a phase III study of atezolizumab vs platinum-based chemotherapy as 1L treatment in PD-L1-selected NSCLC. in 2019ESMO congress. 2019.
  • Gadgeel, S., et al., Updated Analysis From KEYNOTE-189: Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinum for Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology, 2020. 38(14): p. 1505-1517.
  • Paz-Ares, L., et al. KEYNOTE-407: Phase 3 study of carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel with or without Pembrolizumab for metastatic squamous NSCLC. in American Society of Clinical Oncology Annual Meeting. 2018.
  • West, H.J., et al., IMpower132: A phase III clinical program—1L atezolizumab plus platinum-based chemotherapy in chemo-naive advanced non-squamous NSCLC. 2017, American Society of Clinical Oncology.
  • Reck, M., et al., Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. The Lancet Respiratory Medicine, 2019. 7(5): p. 387-401.
  • De Giglio, A., G. Nuvola, and F.G. Dall’Olio, Carboplatin, nab-paclitaxel plus atezolizumab in Impower 130 trial: new weapons beyond controversies. 2019, AME PUBL CO FLAT-RM C 16F, KINGS WING PLAZA 1, NO 3 KWAN ST, SHATIN, HONG ….
  • Horn, L., et al., Nivolumab versus docetaxel in previously treated patients with advanced non–small-cell lung cancer: two-year outcomes from two randomized, open-label, phase III trials (CheckMate 017 and CheckMate 057). Journal of clinical oncology, 2017. 35(35): p. 3924.
  • Rittmeyer, A., et al., Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. The Lancet, 2017. 389(10066): p. 255-265.
  • Herbst, R.S., et al., Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. The Lancet, 2016. 387(10027): p. 1540-1550.
  • Ramalingam, S.S., et al., Pemetrexed, bevacizumab, or the combination as maintenance therapy for advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer: ECOG-ACRIN 5508. Journal of Clinical Oncology, 2019. 37(26): p. 2360.
  • Behera, M., et al., Single agent maintenance therapy for advanced stage non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Lung Cancer, 2012. 77(2): p. 331-338.

TS. BS Trịnh Lê Huy
Phó khoa ung bướu Bv đại Học Y Hà Nội

Cập nhật bởi VIỆN UNG THƯ QUỐC GIA